食管癌的综合病因及多阶段癌变假说是什么？

1.食管癌的发病机制和多阶段癌变假说是什么？

       近年来的研究表明，癌变的二阶段假说已经得到了广泛的认可。阶段被称为“始动阶段”，其发生迅速且本质上不可逆。在这个阶段，细胞并不表现为肿瘤细胞，也不能被直接识别，只有通过其他化合物，即促进因子，才能使始动细胞发展为肿瘤细胞，并进一步繁殖形成具体的肿瘤。第二阶段是促进作用，所需的时间比始动阶段要长得多，而且在早期似乎是可逆的。有些化合物主要只有始动作用，而其他一些化合物则主要作为促进因子。因此，对这两个阶段进行分别研究是可能的。大多数致癌化合物是完全致癌剂，即同时具有始动作用和促进作用。但在不同的完全致癌剂中，其始动和促进作用的相对量可能有很大差异。

       大多数化学致癌物在体内以无活性的形式存在。它们需要经过代谢才能转化为最终的致癌物。这一活化代谢过程可能只需要一个步骤，或者可能需要经过中间形态先形成“近似致癌物”。在某些特定情况下，决定某一化合物是否具有致癌性的因素之一是形成致癌活性产物与无活性代谢物的代谢比例。

       在致癌过程中，能引起始动作用的化合物具有很强的亲电子性。亲电子化合物是带正电或不带电的分子，它们具有缺少电子的原子，这些原子可以与富于电子的原子（如S、O、N）以“共有电子对”的方式反应。这种化合物以烷化剂为代表。

       亲电子化合物与DNA相互作用后，会使DNA结构发生改变，从而引发突变。目前公认的观点是，致癌的始动步骤通常是一个突变过程。DNA是亲电子化合物引起始动作用的关键目标，但突变可能并不是“始动”的基础。

然而，促进作用并不依赖于DNA的改变。对于完全致癌剂（同时具有始动和促进作用的化合物），亲电子代谢物在癌变中起到始动作用，而非亲电子代谢物（或原来的化合物）可能对始动细胞起到促进作用。此外，亲电子化合物也可以作为促进剂。对皮肤肿瘤的促进剂TPA的研究提示，细胞膜可能是促进作用的重要目标。

       我们认为，食管癌的发生是由多种因素综合作用的结果。食管癌变过程也可能分为几个阶段。在“始动”阶段之前，往往存在“背景”病变。然后是“始动”阶段和“促进”阶段。林县高发区居民缺乏核黄素和维生素C的情况比较严重，他们常吃霉变、粗糙的食物，这些因素导致高发区居民食管炎的发病率明显高于低发区。这种食管炎症、糜烂或斑块状增生可能是食管癌的重要背景病变。这种背景病变发生癌变的机会远比正常人为高，这是因为受损的食管容易受到细菌和条件致病真菌的侵犯，一旦受到真菌侵犯，就会引起慢性持续性真菌性食管炎，这可能是一种癌前期病变。因为真菌在食管上皮内破坏上皮细胞，可能会使二级胺在局部增加。食管炎时，往往也有细菌侵犯，许多细菌可以将硝酸盐还原为亚硝酸盐。

2、真菌对食管癌变的作用

       体外实验已经证明，常感染食管的白色念珠菌能明显促进NBMA的形成。食管炎性病灶可能成为亚硝胺内合成的场所之一，形成的致癌物能直接迅速地作用于上皮细胞，其效果远比从食物中摄入的要高。食管炎时，食管上皮和腺体常被破坏，食管运动减慢，使正常防御功能减弱。食管炎时底层细胞受刺激而增生，此时DNA复制速度增加，DNA链经常处于解链状态，因此化学致癌物和真菌毒素对其敏感性增高，易于发生DNA结构的畸变。始动因子可能有两个来源：（1）食物或饮水中；（2）食管上皮内的真菌感染灶。

       这两个来源中的“始动因子”可能在食管的薄弱环节——食管炎性病灶形成“始动细胞”小灶。这种细胞在形态上难以辨认，但在“促进因子”（promoter）的作用下，可能发生癌变，进而形成肿瘤。因此，我们可以认为这种细胞是一种潜在癌变状态。

       已经证明多种化合物和真菌具有“促进作用”（promotion）。因此，在癌变的第二阶段，即从癌前状态或潜在癌变状态发展为癌症的过程中，真菌也起着重要作用。而亚硝胺可能主要作用于始动阶段。营养因素可能主要作用于始动前阶段，它们对始动作用也可能有一定影响，如维生素C可以阻断亚硝胺的内合成，维生素A可以使细胞DNA不易受到致癌物的影响。癌变机制是复杂的，仍有待进一步深入研究。