食管癌的综合病因及多阶段癌变假说是什么？

1.食管癌的综合病因及多阶段癌变假说是什么？

      由于近年的研究成果，癌变的二阶段假说已得到公认 阶段为“始动阶段”(Initiation),它的发生非常迅速,而且在本质上是不可逆的。“始动”的细胞并不表现为肿瘤细胞,且不能被直接识别，只有用其他化合物称之为促进因子(promoter)者方可使始动细胞发展为肿瘤细胞,再继续繁殖为具体的肿瘤。第二阶段为促进作用(promotion),比始动阶段所需的时间要长得多。而促进作用的早期似乎是可逆的.有的化合物主要仅有始动作用，而其他一些化合物则主要为促进因子。故对上述阶段进行分别研究是可能的。致癌的大多数化合物是完全致癌剂，即同时具有始动作用和促进作用。但在不同的完全致癌剂中其始动和促进作用的相对量可差别很大。

     大多数化学致癌物进入体内的形式是无活性的。他们需要代谢至最终致癌物。这一活化代谢可只经一个步骤发生,或可经中闻型式先形成“近似致癌物”(proximatecarein-ogens)。他们最终还可形成无活性的衍生物。在某一特定情况下，决定某一化合物致癌性的因素之一是形成致癌活性产物与无活性代谢物的代谢比例。

      在致癌过程中能引起始动作用的化合物具有很强的亲电子性这一特性。亲电子化合物为带正电或不带电的分子,他们具有缺少电子的原子,后者以“共有电子对”方式与富于电子的原子如S、O、N起反应。这种化合物以烷化剂为代表。

      亲电子化合物与DNA作用后,使DNA结构改变,可引起突变。目前公认的观点是致癌的始动步骤常是突变过程。DNA是亲电子化合物引起始动作用的关键性靶子,但突变可能并不是“始动”的 基础。

      促进作用却并不依赖于DNA的改变,对完全致癌剂来讲(兼具始动和促进作用),亲电子代谢物在癌变中起始动作用，而非亲电子代谢物(或原来的化合物)可对始动细胞起促进作用，此外亲电子化合物也可起促进剂的作用。对皮肤肿瘤的促进剂TPA(tetradecanoylphorbolacetate)的研究提示细胞膜可能是促进作用的重要靶子。

     我们认为食管癌的发生乃是由多种因素综合作用的结果。食管癌变过程也可能分为几个阶段(图3-24)。在“始动”阶段以前，往往存在着“背景”病变。然后是“始动”阶段及“促进"阶段。林县高发区居民缺乏核黄素和维生素丙比较严重,又常吃霉变、粗糙食物，这些因素造成高发区居民食管炎发病率明显高于低发区。这种食管炎症、糜烂或斑块状增生可能是食管癌的重要背景病变。这种背景病变发生癌变的机会远比正常人为高，这是由于受损食管易于受细菌及条件致病真菌侵犯，一旦受真菌侵犯则引起慢性持续性真菌性食管炎,这可能是一种癌前期病变。因真菌在食管上皮内破坏上皮细胞,可能使二级胺在局部增加。食管炎时往往也有细菌侵犯,很多细菌可使硝酸盐还原为亚硝酸盐。

  2.  真菌对食管癌变的作用   

     体外实验已证明，常感染食管的白色念珠菌能明显促进NBMA的形成,食管炎性灶可能成为亚硝胺内合成的场所之一,形成的致癌物能直接迅速地作用于上皮细胞,其有效率远比从食物中摄入者为高。食管炎时食管上皮及腺体常被破坏，食管运动减慢,使正常防御功能减弱。食管炎时底层细胞受刺激而增生,此时DNA复制速度增加,DNA链经常处于解链状态,故化学致癌物及真菌毒素对其敏感性增高，易于发生DNA结构的畸变。始动因子也可能有二个来源:(1)食物或饮水内;

    (2)食管上皮内的真菌感染灶。

     这二个来源中的“始动因子”可能在食管的薄弱环节——食管炎性灶形成“始动细胞"小灶。这种细胞在形态上难以辨认,但在“促进因子”(promoter)作用下,可发生癌变,进而形成肿瘤,故可认为这种细胞是一种潜在癌变状态。

     已证明多种化合物及真菌具有“促进作用”(promotion)。因此在癌变的第二阶段,即从癌前状态或潜在癌变状态发展为癌的过程中,真菌也起重要作用。而亚硝胺可能主要作用于 阶段,即始动作用。营养因素可能主要作用于始动前阶段,它们对始动作用也可能有一定影响,如维生素C可阻断亚硝胺的内合成,维生素A可使细胞DNA不易受致癌物的作用等。癌变机理是复杂的,尚有待于进一步深入研究。