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癌基因与癌的发生

文章来源:未知 发布日期:2021-11-22 14:32 点击次数:
    癌基因是指人类或其他动物细胞(以及致癌病毒)固有的一类基因,正常情况下参与细胞增殖与分化的调控,又称转化基因。它们一旦活化,便能促使人或动物的正常细胞发生癌变。 自20世纪70年代以来,很多癌基因被陆续发现。
 

 

1.肿瘤病毒与癌基因


    在很多研究和临床上发现,很多病毒参与了肿瘤的发生,例如EBV与鼻咽癌、HBV与肝 癌、HPV与宫颈癌等。1970年,在对鸡肉瘤病毒的研究中发现了第一个癌基因se。而在后 来的研究中发现位于正常鸡细胞基因组中,而不是在病毒中。这些病毒所携带的癌基因 与正常组织中的某些基因顺序高度同源。病毒癌基因(viral oncogene, v-one)为肿瘤病毒(大 多为逆转录病毒)中的癌基因,而正常组织中的这些基因被称为原癌基因(proto-oncogene)或细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)肿瘤病毒可将其病毒DNA的拷贝随机整合到宿主细 胞的基因组中,并能改变插入位点附近的基因,如果该区域含有一个原癌基因,可能会改变原 癌基因的结构或表达异常而导致肿瘤发生。

    对于原癌基因有很多种分类系统,但还没有被广泛接受的标准。根据基因产物在细胞内的定位和生物学功能,原癌基因被分为生长因子、生长因子受体、信号转导分子、转录因子、细 胞程序性死亡及凋亡和细胞周期蛋白等几大类。

 

2.原癌基因的激活


    原癌基因的激活方式多种多样,概括来说是基因本身或其调控区发生了变异,导致基因的过度表达,或产物蛋白活性增强,使细胞过度增殖,形成肿瘤。

    1. 点突变(point mutation)由于各种原因造成原癌基因单碱基替换,或者是碱基插入 和碱基缺失。Ras基因家族,均以点突变为主,如膀胱癌细胞中克隆出来的c-Ha-ras基因与正常细胞的相比仅有一个核昔酸的差异。

    2. 基因扩增(gene amplification)指原癌基因以某种不适当的方式被复制,拷贝增多,使 原癌基因过度表达。在某些造血系统恶性肿瘤中,癌基因扩增是一个极常见的特征,如前髓细胞性白血病细胞系和这类患者的白血病细胞中,c-m火扩增8〜32倍。

    3. 基因重排(gene rearrangement)正常细胞原癌基因的编码区,在染色体异位时被插入或重排到其他调节基因区内,使原癌基因被激活。如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位,使 omyc与IG重链基因的调控区为邻,由于免疫球蛋白重链基因表达十分活跃,其启动子为强启动子,且在CH-VH之间还有增强子区,致使c-myc过表达。

    4. 表观遗传机制(epigenetic) 基因活化与DNA甲基化关系密切,DNA低甲基化与癌基因激活有关。

    5. 插入激活(insertion)及转导激活(transduction) 某些不含v-onc的弱转化逆转录病 毒,其前病毒DNA插入宿主DNA中,引起插入突变,如鸟类白血病病毒ALV不含v-onc,但 插入仁火的上游,导致基因过度表达。当逆转录病毒与细胞基因组重组,将原癌基因整合入 病毒基因组中,使oonc转变为v-onc而具有转化活性,如v-abl基因是cm况基因的N末端被 病毒gag基因取代的产物,从而使c-abl被激活。

 
 

3.与口腔颌面部肿瘤相关的癌基因


    1. Ras家族 Ras家族包含一组相关的转化基因.H-ras.K-ras和N-ras,其蛋白产物定位于细胞膜内表面。Ras所编码的蛋白质是p21,p21可与GTP结合,有GTP酶活性,可与酪氨酸蛋白激酶共同作用引起细胞转化。基因有三个突变热点,即Glyl2.Ala59和Glu610 Ras被认为是口腔肿瘤中最常见的失调癌基因之一。在口腔肿瘤中常见心基因突变与DNA扩增,另外还可分别作用于细胞信号转导通路PI3K/AKt和MAPK的下游效应因子AKt和MEK,因而与口腔肿瘤发生密切相关。

    2. Myc家族 基因家族至少包含7个相关基因:myc N-myc y L-myc y P-myc y R-myc.Srmyc和B-myc ,其蛋白产物定位于核内。Myc参与正常细胞增生、转化和分化的调控, 高水平的表达可加速细胞生长。有学者在多基因模型的研究中证实了 m火基因的过度表达 参与了口腔鳞状细胞癌的发生。

    3. Src家族 Src家族包含相关基因有src、syn、fyn、cM、lcR、ros、yes、了es、ret等。它们都含有相似的基因编码结构,产物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶活性,定位于胞膜内面或跨膜 分布。近来对口腔鳞状细胞癌的研究发现基质金属蛋白酶诱导因子(EMMPRIN)的表达取决于src激酶家族中fyn的活化,而前者可作为MAPK信号通路的“解读器”,活化的fyn诱导了EMMPRIN表达及其他一些重要的信号通路参与了口腔鳞状细胞癌的发生和发展。

    4. Myb家族 Myb基因家族包含相关基因有myb A myb B以及mybB样基因mybBl 和m猊必2,其蛋白产物定位于核内。Myb癌蛋白与DNA双链结合调节转录,与细胞增殖、分 化有关。在头颈部鳞状细胞癌中,myb结合蛋白la(MYBBPlA)呈现异常表达,鳞状细胞癌 细胞系MYBBP1A沉默后细胞生长则受到抑制,因此myb可能参与调控肿瘤细胞的增殖。

    5. Met家族 Met基因编码190kD的跨膜糖蛋白,属酪氨酸激酶生长因子受体家族成 员。间质细胞产生的肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)或离散因子(scatter factor,SF)作为Met受体的配体,形成HGF/SF-Met内分泌信号系统。肝细胞因子激活可使 Met的两个相邻酪氨酸残基磷酸化,进而激活多个信号通路,从而促进细胞的增殖、分裂。 Met的过度表达被认为与肿瘤的浸润和转移密切相关。