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肿瘤整合素的作用是什么?

文章来源:未知 发布日期:2021-11-13 15:24 点击次数:
    大量研究表明,细胞黏附分子在肿瘤细胞迁移中发挥着双重作用。细胞黏附分子是特定 介导细胞与细胞之间的粘连。一方面,肿瘤细胞必须先通过细胞黏附分子下调,从原发灶脱落;另一方面,肿瘤细胞又需要通过细胞外基质受体或内皮细胞配体的上调,与细胞外基质或血管内皮细胞黏附而移动,形成转移灶。这一过程与肿瘤细胞表达的膜表面黏附分子密切相关,无论是质或量的改变都会影响肿瘤细胞的侵袭及转移能力。细胞黏附分子包括整合蛋白、 钙黏素、选择素等。
 

    1. 整合素和黏着斑激酶信号通路整合素(integrin)是一组异二聚体,也是钙离子依赖 性的细胞黏附分子。其介导细胞和细胞、细胞和基质间的相互作用。在维持组织整体性和调节细胞增殖、生长、分化以及迁移中,整合素具有关键作用。虽然没有特定整合素对应肿瘤表 型的改变,并且不同肿瘤整合素表达各不相同,但是整合素与肿瘤的形成、生长、进展以及播散 均密切相关。在恶性肿瘤细胞中,整合素的表达和功能是相互对应的。

    黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是分子量为125kD的酪氨酸激酶,缺乏跨膜区。 已发现FAK分子中397和925位酪氨酸残基可被磷酸化,其活性随整合素在细胞膜表面聚集而升高。整合素成簇排列后可诱导FAK磷酸化而使FAK激活。此外,瞬间Ca离子浓度升高及蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)活性升高也可促进FAK磷酸化而活化。FAKC端序列与聚焦黏附部位趋近,称聚焦黏附靶(focal adhesion targeting, FAT)序列,桩蛋白(paxil- lin)也与FAKC端序列结合。在体外实验中,FAK N端序列与数种整合素p亚基胞内结构域 的人工合成肽结合。

    这些结合使FAK分子与聚焦黏附部位接近,然后FAK分子中磷酸化酪氨酸位点与含SH2结构域(Src同源序列2,专一与蛋白质中含磷酸酪氨酸的模体结合)的胞内蛋白质结合。通过复杂的相互作用,激活以FAK为中心的整合素介导信号通路,这个过程 即黏着斑的早期形成。在细胞黏着斑形成处,整合素吸引一批蛋白质到自己周围,形成一复合 体,启动其对其他蛋白质的调控过程。研究表明整合素通过FAK信号通路增加细胞的移动
能力、生存能力,甚至癌细胞的转移能力。FAK介导的信号转导通路是肿瘤细胞迁移中最为 重要的细胞信号转导途径之一。理论上阻断其表达就有可能干扰细胞外基质对肿瘤细胞侵袭 性生长的调控,进而达到抑制肿瘤细胞侵袭转移发生的目的。
 
    口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)研究显示口腔癌细胞早期迁移与整合素国和a6国表达的丧失和减低相关。而这些整合素的丧失或减低普遍表现在低分化高恶性的病损中。已知国亚单位整合素主要介导细胞与细胞外基质成分之间的黏附,。6国整合 素以层粘连蛋白为配体,参与形成半桥粒。此两种整合素表达水平的下调有利于肿瘤细胞从 原发灶脱落。
 

    2. 钙黏素属亲同性细胞黏附分子,其作用依赖于(3疽+。至今已鉴定30种以上钙黏素,分布于不同的组织。决定钙黏素结合特异性的部位在靠N末端的一个结构域中,钙黏素分子的胞质部分参与信号转导,胞外部分通过不同的连接蛋白质与不同的细胞骨架成分相连。属于跨膜糖蛋白的钙黏素家族对细胞连接起着十分重要的作用。蛋白激酶激活钙黏素发生磷酸化,改变细胞完整性和流动性。钙黏素失调与肿瘤细胞迁移相关。研究发现,在很多种癌组织如OSCC,细胞表面E钙黏素常有减少或消失,以致癌细胞易从瘤块脱落,成为侵袭 与转移的前提,因此,学者认为E钙黏素可抑制细胞迁移。

    选择素选择素最初被称为外源凝集素细胞附分子家族(selectin cell abhesion molecule family,LEC-CAM family),穿膜的糖蛋白。选择素分子的胞质区与细胞内骨架相连。选 择素分子的配体在体内分布较为广泛,已发现白细胞、血管内皮细胞、某些肿瘤细胞表面及血 清中某些糖蛋白分子上都存在有选择素分子识别的碳水化合物基因。其介导白细胞与血管内 皮细胞和血小板黏附,向炎症部位游走,介导肿瘤细胞与血管内皮细胞的黏附,辅助肿瘤细胞 在迁移过程中穿行进出血管。