淋巴瘤非清髓性异基因造血干细胞移植定义和背景是什么？
文章来源：WU
发布日期：2021-11-20
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目前针对一些难治复发性的非霍奇金淋巴瘤患者，自体骨髓移植已经被广泛接受，并成为一种有效的治疗方法，但自体骨髓或外周血移植其移植物中都可能存在肿瘤细胞的污染，复发率较高，限制了其应用；部分研究中心正在探讨异基因造血干细胞移植这一治疗血液系统恶性肿瘤最有效的方法是否可应用于淋巴瘤患者。传统的异基因造血干细胞移植需要较强的预处理方案以清除患者的骨髓，最大限度地杀灭肿瘤细胞，复发的风险明显降低；但因其化疗强度较大、受患者年龄、疾病类型、身体状态，各重要器官功能状态等条件的限制；同时在进行了异基因移植的患者，因存在较高的治疗相关死亡率，与自体造血干细胞移植相比，并未提高淋巴瘤患者的生存率。如何在移植的患者中既保留其移植物抗肿瘤效应，减少复发率，同时又尽可能降低移植相关死亡率成为很多移植工作者关心的问题。
(一)淋巴瘤非清髓性异基因造血干细胞移植定义
非清髓造血干细胞移植，或称非致死性、非清除性、也称小移植；其确切定义目前还没有明确；多数学者认为是指通过较小剂量的化疗，放疗或不用放疗，使患者产生免疫抑制，植入移植物，使移植物和宿主之间产生双向耐受，形成嵌合体。由于供者淋巴细胞输注免疫作用加强，逐渐杀灭宿主体内的残留肿瘤细胞，从而达到由供者细胞完全取代受者细胞的治疗目的。故目前将移植过程中预处理方案的化疗药物的强度减少，并通过增加免疫抑制剂来促进干细胞植入的方法称为非清髓移植，主要包含3种；１、减小化疗强度的Allo-SCT；２、在Allo-SCT前针对受者的免疫抑制和在Allo-SCT后针对受者及供者免疫细胞的免疫抑制治疗；３、高强度自体干细胞移植(Auto-SCT)后进行免疫抑制和细胞毒性的Allo-SCT。这些移植的特点是应用减低剂量的预处理方案，化疗强度减低，不彻底清除宿主细胞，患者移植过程中感染等风险大大降低；异体造血干细胞植入是通过增强免疫抑制实现的，在供者干细胞植入成功后，再利用移植时输入的供者免疫活性细胞和移植后的供者淋巴细胞输注共同诱导和发挥的移植物抗肿瘤效应来根治肿瘤。
(二)淋巴瘤非清髓性异基因造血干细胞移植背景
在20世纪50年代移植的早期，人们认为预处理方案的加强有助于最大可能地清除恶性肿瘤细胞，保证供体细胞的植入。但在80年代初期，研究者发现一些发生了急慢性GVHD的恶性血液病患者的复发率明显低于那些未发生移植物抗宿主病(GVHD)的患者；而在为减少GVHD的发生进行了T细胞清除的患者中复发率则明显高于未去T细胞者；Kolb等给在异基因移植后复发的慢性粒细胞白血病患者进行供者淋巴细胞输注(donor lymphocytes infusion，DLI)后使之再次达完全缓解；因而有学者提出了移植物抗肿瘤作用(graft-versus-tumor，GVT)这一概念。有证据表明，引起GVHD和移植物抗白雪病(GVL)的是不同的T细胞克隆。Horowitz分析了汇总2254例病例，认为两者可以根据不同的TCR进行区分，而且还可以在防治GVHD的同时，放大GVL.效应。Porter等的研究也显示了相似的结果，进一步提示在异基因移植中治愈患者不仅仅依靠大剂量的预处理方案的抗肿瘤作用，其中移植物抗肿瘤的免疫作用也起了极其关键的作用。
根据这一理论，Storb等人提出与常规的预处理方案不同的非清髓方案。他们给予移植动物单独用9.2Gy的TBI作预处理，95%可获得稳定植活，用4.5Gy的TBI作预处理，仅可使部分动物植活，用2.0Gy的TBI作预处理，则不能使动物植活，但加用免疫抑制剂后部分犬可以达到嵌合状态。用小鼠等动物模型的非清髓性预处理的实验中，不予预处理，建立"正常非清髓性"(normal nonmyeloablative)的供受者相互竞争取代动物模型，观察造血干细胞移植数量，程序与植入的关系。实验发现，植入率中第1第2天为最高，作为临床参考，这种竞争取代模型优于放射处理模型，供者细胞增殖分化程度高于受者细胞，并相对或选择抑制受者的细胞增殖分化。在猪、犬和狒狒等动物进行200Gy 全身照射，或给予抗CDI及CD8单克隆抗体联合胸腺照射，观察到移植物诱导骨髓免疫耐受，可长期建立混合造血嵌合体，而无GVHD表现。这些动物实验提示，非清髓移植是可行的。
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