急性白血病的治疗原则有哪些？西医治疗有哪些？
文章来源：孙
发布日期：2022-05-20
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1、综合治疗原则
多年以来大多数急性白血病的治疗一直以细胞毒化学药物的联合治疗为主,而我国首先应用于AML-M3 ,即急性早幼粒细胞白血病( APL )治疗的全反式维甲酸( ATRA )和三氧化砷( ATO )已被国际公认为成功治疗APL的主要药物,并且以上两药的成功应用为急性白血病和其他肿瘤的治疗分别开拓了诱导分化治疗和诱导凋亡治疗两种新的极有意义的治疗模式。此外,现代的急性白血病治疗方法尚有自身或同种异基因造血干细胞移植、免疫治疗、多药耐受( MDR )逆转的治疗以及基因靶向治疗等。急性白血病的治疗一般分为诱导缓解治疗和缓解后治疗两个阶段,诱导缓解治疗的目的是达到临床和血液学的完全缓解( CR) ,而缓解后的治疗原则是尽可能减少机体亚临床的白血病细胞负荷即微小残留病灶( MRD ) , 理论上最好能使白血病细胞完全消失,达到真正的治愈。由于急性白血病高度的异质性,对于特定的个体要选择相应适宜的治疗方案,各种方法治疗时机的选择也非常重要。此外,对症支持治疗是急性白血病治疗不可缺少的组成部分。
2、西医治疗
1.诱导缓解治疗
( 1 )非APL的AML诱导缓解治疗
1 )蒽环类药物[包括柔红霉素( DNR)、去甲氧柔红霉素(IDA)等、阿克拉霉素(Acla)、吡柔比星(THP)、合成的蒽二酮即米托蒽醌(MTN)和高三尖杉酯碱.( HHT )等]与阿糖胞苷( Ara-C )联合是目前APL以外AML标准的诱导缓解治疗方案。
其中DNR 45mg/ ( m2.d) , 静脉推注(IV) , 连用3天,加Ara-C100mg/ ( m2.d) ,静脉滴注( ivgtt) , 连用7天,即"3+7" 方案(DA) , 是经典的诱导缓解治疗方案,可使50%以上的患者达CR。
2 )化疗药物推荐剂量---标准剂量Ara-c 100 ~ 200mg/ ( m?.d) x7天。IDA 8~12mg/(m2.d)x3天、DNR45~90mg/(m2-.d)x3天、Acla20mg/(m?.d)x7天、HHT 2.0~2.5mg/ ( m2.d) x7天或4mg/ ( m2-.d ) x3天。临床工作中可以参照上述方案、药物剂量,根据患者情况调整。
( 2 ) APL的诱导缓解治疗
1 )蒽环类药物单用或标准的DA方案1973 ~ 1988年期间,以蒽环类药物为基础的细胞毒化疗方案治疗APL时,在适当控制凝血异常的前提下, CR率可达50%~ 80% ,高于其他任何类型AML的CR率,无进展生存率( event free survival , EFS )也较其他类.型AML的长。但是,即使在CR后给予巩固和维持治疗, APL患者的中位CR持续时间也不会超过1~ 2年,仅20% ~ 45%患者可获长期存活,其余患者均死于出血、复发或疾病难
治。在支持治疗条件较差的医疗机构, APL的疗效仍较其他类型AML为差。
2 )单用ATRA :自从1987年上海瑞金医院首次应用ATRA治疗APL患者获得成功以来,在国内外,单用ATRA 45mg/ ( m2.d )曾经成为初治APL患者常规的诱导缓解治疗方案,大多数文献报道, CR率均在80%以上,早期因出血导致的死亡率明显减少,无细胞毒药物引起的骨髓抑制等毒副作用,常见的副作用有口唇及皮肤干燥、头痛、骨关节痛、肝功能受损和血脂升高。严重的副作用包括维甲酸综合征( RAS )和静脉血栓形成, RAS又称白细胞增多综合征,因其常发生在白细胞明显或极度增高阶段。发生率在西方高达25% ~ 45% ,国内和日本的发生率较低,多数在7% ~ 10%。RAS的临床表现为发热、胸闷、呼吸困难、水肿、胸腔或心包积液、低血压,少数肾功能衰竭。故RAS是ATRA治疗APL过程中极为严重的并发症,若不及时发现和有效地处理,常可因呼吸窘迫、缺氧、呼吸功能衰竭而死亡。血栓形成的发生率很低,但如果发生在重要脏器,也可
以是致死性的。近年来,我国的临床研究表明,小剂量ATRA[25mg/ ( m?.d ) ]治疗APL可以达到与常规剂量相似的疗效,而常见的毒副作用明显减少。
3 ) ATRA+蒽环类药物该方案是目前APL诱导缓解治疗的标准方案。我国学者对于外周血白细胞没有明显升高的患者, 常先用ATRA进行诱导分化治疗,在此过程中,约2/3患者发生高白细胞血症,对于这些患者加用常规剂量的蒽环类药物,其他1/3患者则不加任何细胞毒药物。对于伴高白细胞血症的初治APL患者,则同时应用ATRA和蒽环类药物进行治疗。这种治疗模式已使大多数APL患者达CR ,并且,似乎可以减少RAS的发生率。国外一组研究则表明,同时应用ATRA和蒽环类药物治疗APL的CR率比先用ATRA随后用蒽环类药物的CR率高，并且,前者早期死亡率和复发率均较后者低,并且3年OS明显较后者高,因此认为同时应用ATRA和蒽环类药物是诱导缓解治疗APL的最佳方案。最近,国外有两个前瞻性随机研究比较了诱导缓解治疗中ATRA加或不加细胞毒药物与单用细胞毒药物的疗效,结果表明两组CR率无差别,但是DFS和OS在含ATRA组明显提高, 70%病例能获得4年无病生存,且复发率较低,提示在现代支持治疗条件下,与单用细胞毒药物的方案比较, ATRA的介入并不能提高CR率,重要的是能明显减少复发率从而提高长期的生存率。
4 ) ATRA+ ATO+蒽环类药物:国内已用该方案用于初治APL患者, CR率达90%以上，并且与上述的诱导治疗方案比较时毒副作用没有增加。
( 3 ) ALL的诱导缓解治疗
1)预治疗:
Burkitt淋巴瘤/白血病患者诊断后应进行预治疗,以防止肿瘤溶解综合征的发生。确诊ALL ( Ph阴性或Ph阳性)的患者,若WBC≥50x109/L ,或者肝、脾、淋巴结明显肿大,则进行预治疗,以防止肿瘤溶解综合征的发生。预治疗方案:糖皮质激素(泼尼松、地塞米松等)口服或静脉给药,连续3 ~ 5天。可以和CTX联合 应用[200mg/ ( m2
d)、静脉滴注、连续3~ 5天]。
2)诱导缓解:
Burkitt淋巴瘤/白血病的治疗由于该类型患者细胞增殖速度快 ,建议采用短疗程、短间隔的治疗方案。如MD Anderson肿瘤中心( MDACC )的Hyper-CVAD方案[大剂
量MTX ( HD-MTX) +大剂量阿糖胞苷( HD-Ara-C )方案]、德国多中心成年人急性淋巴细胞白血病研究组( GMALL)方案( A、B方案)。鉴于CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)可以明显改善此类患者的预后,有条件的患者可联合CD20单克隆抗体治疗。
3 ) Ph阴性ALL ( Ph-ALL )的治疗:
至少应予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物[如柔红霉素( DNR)、去甲氧柔红霉素(IDA)、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮质激素(泼尼松、地塞米松等)为基础的方案( VDP )诱导治疗。推荐采用VDP联合CTX和左旋i门佟酰胺酶( L-Asp )组成
的VDCLP方案，鼓励开展临床研究。诱导治疗中蒽环/蒽醌类药物可以连续应用(连续2~3天,第1、3周或仅第1周用药) ; 也可以每周用药1次。参考剂量: DNR 30~60mg/(m2.d)、连用2~3天,IDA8~12mg/(m2.d)、连用2~3天,米托蒽醌6~ 10mg/ ( m2:.d)、连用2 ~3天。单次应用CTX剂量超过1g可给予美司钠解救。诱导治疗第14天复查骨髓,根据骨髓情况调整第3周的治疗。诱导治疗第( 28+7 )天判断疗效,未达CR的患者进入挽救治疗。
4 ) Ph阳性ALL ( Ph*-ALL)的治疗:
①非老年( <55岁) Ph*-ALL的治疗:开始治疗和一般Ph*-ALL相同,建议予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类 药物、糖皮质激素为基础的方案( VDP )诱导治疗;鼓励进行临床研究。一旦融合基因或染色体核型/荧光原位杂交( FISH )证实为Ph/BCR-ABL阳性ALL则进入Ph*-ALL治疗序列,可以不再应用LAsp。自第8天或第15天开始加用伊马替尼、达沙替尼等酪氨酸激酶抑制剂,伊马替尼用药剂量400 ~ 600mg/d ,持续应用。若粒细胞缺乏( ANC<0.2x109/L )持续时间超过周、出现感染发热等并发症,可以暂停伊马替尼。建议于诱导化疗结束第( 28+7 )天复查骨髓和细胞遗传学(诊断时有异常者)、BCR-ABL融合基因以判断疗效。②老年(≥55岁) Ph*-ALL的治疗:可以在确诊后采用伊马替尼+V ( D ) P为基础的治疗。
2.完全缓解后的治疗
( 1 )非APL的AML完全缓解后的治疗
1 )强化巩固治疗:
目前主张CR后治疗应该是强烈的巩固治疗。按遗传学预后危险度分组治疗。可采用多疗程的大剂量Ara-c化疗、2 ~ 3个疗程大剂量Ara-c化疗(可与蒽环/蒽醌类联合应用)后行造血干细胞移植、标准剂量化疗后行造血干细胞移植。
2 )自身造血干细胞移植( Auto-HSCT ) :
对于65岁以下的CR患者,在上述强化巩固治疗3个疗程后,可接受Auto-HSCT治疗,这样与单纯强化巩固治疗比较,稍可改善预后。
3 )异基因造血干细胞移植( Allo-HSCT ) :
对于55岁以下的CR患者,核型好的病例除外,在强化巩固治疗1 ~ 3个疗程后均可考虑接受Allo-HSCT治疗,尤其对于核型差的患者,因为Allo-HSCT是目前可能治愈这类AML患者唯一的方法。但是, Allo-HSCT具有较严重的并发症如移植物抗宿主病( GVHD )等，早期的死亡率较高,并且费用昂贵,对于特定的个体, 一定要慎重权衡各种利弊因素后再作决定。
4)免疫治疗:
几乎所有诱导缓解治疗后CR的患者都存在MRD而可能导致复发。因此,最大程度上减少或清除MRD是预防复发从而提高无病生存率或治愈率的根本手段。上述CR后的细胞毒药物治疗仍是目前减少MRD的主要方法。大量的临床资料显示,近年来随着支持治疗(包括自身干细胞的支持)的改善,巩固治疗的细胞毒药物强度的增加,确实能在一定程度上提高DFS ,推迟疾病的复发,但不能阻止复发,仅小部分患者可获长期生存,提示这种单一的非特异性细胞毒治疗方法已难以进一步地改善AML的预后。Allo-HSCT虽是目前唯一可能治愈AML的方法,但是仅能使部分AML患者受益。重要的是,研究表明Allo-HSCT能够产生具有治疗作用的移植物抗白血病( GVL )效应,其机制是由细胞免疫介导的,可能涉及白血病特异的T细胞, NK细胞或T细胞识别HLA和非HLA抗原差
异性,后者包括供体和受体间的次要组织相容性抗原的差异。因呲,许多研究已在努力寻找具有更大GVL效应而没有GVHD作用的方法用于AML的治疗。
( 2 ) APL完全缓解后的治疗:
APL是AML中的一一个特殊的类型,自从ATRA治疗本病以后,其预后有很大的改善,远较其他AML类型的好,但是APL的C R后最佳的治疗方案目前尚不清楚。可以肯定的是, CR后继续单用ATRA维持,容易发生耐药,多数患者在短期内复发, -般不超过6~ 12个月,强化巩固治疗是必须的。-般认为,与其他类型AML不一样, APL在CR后仅需3个疗程强化巩固治疗即可,方案可选用标准剂量的DA或HiD-Ara-C ,以后用包
括ATRA在内的多种药物交替维持治疗。这种治疗模式已使50% ~ 60%APL患者达5年生存，因此,对于首次缓解的患者,不主张用更强烈的细胞毒药物组成的方案包括Auto- HSCT进行较长时间的巩固治疗。尽管Allo-HSCT可能治愈APL ,但由于其早期死亡率高,也不适于首次CR的APL患者治疗。由于APL对细胞毒药物、ATRA、 ATO均有很好的治疗反应,并且它们的作用机制不同,因此,在C R后短期巩固治疗后,用细胞毒药物、ATRA、ATO单药交替维持治疗。
( 3 ) ALL的完全缓解后治疗
1 ) Burkitt淋巴瘤/白血病的治疗:
采用短疗程、短间隔的治疗方案。治疗疗程应不少于6个,如MD Anderson肿瘤中心( MDACC )的Hyper-CVAD方案[HD-MTX+大剂量阿糖胞苷( HD-Ara-C )方案]、德国多中心成年人急性淋巴细胞白血病研究组( GMALL )方案( A、B方案)。鉴
于CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)可以明显改善此类患者的预后,有条件的患者可联合CD20单克隆抗体治疗。
治疗中应注意中枢神经系统白血病( CNSL )的预防和治疗,包括鞘注化疗药物和头颅放疗。考虑预后不良的患者可进行造血干细胞移植,有合适供体者可以行异基因造血干细胞移植( Allo-HSCT ) , 无供体者可以考虑自体造血干细胞移植( Auto-HSCT )。
2 ) Ph阴性ALL ( Ph*-ALL )的治疗:
达C R后应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行Allo-HSCT ,需行allo-HSCT
者积极寻找供体。达到CR后应尽快进入缓解后(巩固强化)治疗:缓解后强烈的巩固治疗可提高疗效(尤其是高危组患者) , 最常用的方案包括6 ~ 8个疗程的治疗:含大剂量MTXAra-C、LAsp的方案2 ~4个疗程,再诱导方案1 ~ 2个疗程。在整个治疗过程中应强调非骨髓抑制性药物(糖皮质激素、VCR、 L-Asp等)的应用。①一般应含有HD-MTX
方案: MTX 1~ 3g/m2 ( T-ALL可以用到5g/m2 )。应用HD-MTX时应争取进行血清MTX浓度监测,注意甲酰四氢叶酸钙的解救,解救至血清MTX浓度0.1μmol/L (至少应低于0.25 μmol/L )可停止解救。选择Ara-C (标准剂量或大剂量)为基础的方案;②可继续应用含L-Asp的方案;③缓解后6个月左右参考诱导治疗方案再予诱导强化1次。造血干细胞移植:有合适供体的患者(尤其是高危组患者、微小残留病监测持续阳性或> 10“的标危组患者)建议行Allo-HSCT治疗。无合适供体的高危组患者(尤其是微小残留病持续阴性者)、标危组患者可以考 虑在充分的巩固强化治疗后进行Auto-HSCT。Auto- HSCT后的患者应继续给予维持治疗。无移植条件的患者、持续属于低危组的患者可继续巩固强化治疗。
ALL患者强调维持治疗。维持治疗的基本方案: 6-巯基嘌呤( 6-MP ) 60
~ 100mg/ ( m2.d) , MTX 15~ 30mg/ ( m2.d )每周1次。
3 ) Ph阳性ALL ( Ph+-ALL )的治疗
①非老年( <55岁) Ph*-ALL的治疗: Ph*-ALL的缓解后治疗原则上参考-般ALL ,但可以不再使用L-Asp。伊马替尼应尽量持续应用至维持治疗结束。无条件应用伊马替尼的患者按一般ALL的治疗方案进行,维持治疗可以改为干扰素为基础的方案。有供体的患者可以在-定的巩固强化治疗后,尽早行allo-HSCT ;伊马替尼持续口服至Allo-HSCTAllo- HSCT后应定期监测BCR- ABL融合基因表达,伊马替尼至少应用至2次融合基因检测结果为阴性。无供体、无条件或其他原因不能行allo-HSCT治疗者,继续接受巩固强化化疗和伊马替尼的联合治疗。分子学阴性的患者可选择Auto-HSCT , Auto-HSCT后的患者可继续予伊马替尼(无条件者用干扰素)维持治疗。无条件应用伊马替尼者按计划化疗,化疗结束后给予干扰素为基础的维持治疗。维持治疗:有条件者采用伊马替尼维持治疗至CR后2年,可以联合VCR、糖皮质激素。不能坚持伊马替尼治疗者,给予干扰素300万单位、隔日1次维持治疗,可以联合VCR、糖皮质激素,缓解后至少治疗2年。
②老年( 255岁) Ph*-ALL的治疗:伊马替尼连续应用, V (D) P方案间断应用;整个治疗周期至缓解后至少2年。
3.难治和复发的治疗
一般认为,难治性急性白血病是指诱导缓解治疗2个或以上疗程不能达CR者。疾病复发可分为早期复发和晚期复发,前者指首次CR后1年内复发,后者指在1年后复发。这些患者的白血病细胞对细胞毒化疗药物皆有不同程度的原发或继发耐药甚至多药耐药,只有通过改变治疗策略如诱导分化或诱导凋亡或免疫攻击,寻找与已用过药物无交叉耐药的新
药,多药耐药逆转,或在机体能耐受前提下尽可能加大细胞毒力度以克服耐药等手段,才有可能达到缓解或再次缓解。
( 1 )非APL的AML治疗
1 )大剂量强力化疗大剂量Ara-C单一或与其他未用过的药物联合治疗是难治或复发AML诱导缓解治疗较为常用的方法。大剂量Ara-C的用法是: 3g/ ( m2次) , 持续静脉点滴, q12h ,连用3~ 6天。与之联用的药物可选择常规剂量的VM26、IDA、 MTX、或拓扑异构酶I抑制剂羟基喜树碱或拓扑特肯( Topotecan )等。这些方案可使约50%难治或复发的患者达CR ,总的中位生存期约为半年,但约10% ~ 20%患者无病生存期达4年。本治疗方法仅适用于年龄<55岁的患者。因为其毒副作用大,包括严重的骨髓抑制和髓外毒性,需强有力的对症支持治疗,费用大,且治疗相关的死亡率较高,因此在选用之前必须与患者及其家属说明利弊关系。CR后可选用小剂量Ara-C 10mg/m2
q12h ,皮下注射,一直用至再次复发,本方案与不治疗组比较,可使更多病例的一次缓解期比首次缓解期长。对于CR后的患者,为达到治愈, Allo-HSCT仍是目前唯一的选择,而IL-2的维持治疗和其他的免疫方法治疗将来可能会为这些患者带来新的生机,目前正在研究之中。
2 ) HSCT在首次早期复发的AML患者实施Allo-HSCT或Auto-HSCT的效果较好,而在第二次缓解后进行则疗效反而较差。Auto-HSCT能使 40%左右的难治性和复发患者,包括一些对HiD- Ara -C耐药的病例达CR ,但缓解期短,复发率高。Allo- HSCT的治疗能使未治疗的首次复发患者5年生存率达20%左右。
3 ) CAG方案:其用法为Ara-C 10mg/m2 , q12h , d1~d14 ,阿克拉霉素14mg/ ( m2.d) , 静脉注射, d1~d4 , G-CSF200μg/ (m2-.d) , 皮下注射, d1~d14。本方案毒性小,影响生活质量程度小,适用于大多数复发和难治AML患者,也适用于初治AML老年患者。CAG方案治疗这些患者的疗效可与大剂量强力化疗的相媲美,而毒副作用明显较轻,因此它是目前较为实用的治疗方案。
(2)APL的治疗:
应用ATRA治疗初发APL的完全缓解率已接近90% ,其余对ATRA无效的病例用ATO也能达CR ,因此,对于初发APL除了早期因出血或脏器浸润而死亡的病例外,用ATRA和ATO治疗的CR率几乎达100% ,已不存在难治问题,若有难治初发病例,要重新检查这些病例是否真正为APL ,或者除了PML/RARa外,是否还存在其他细胞或分子遗传学改变。但是, APL复发目前仍然很常见,这些病例的治疗如下。
1 ) ATRA原先用联合化疗达CR以后复发的患者用ATRA重新诱导治疗, 85% ~ 90% 患者可达第2次CR。这些取得2次CR的患者若接着用强化巩固治疗和Auto- HSCT或Allo
HSCT ,则仍能取得长期存活。但是,用ATRA取得CR的患者,一旦复发,尤其在停用ATRA后1年内复发的患者,再用ATRA诱导缓解治疗的疗效很差,有报道2次CR率仅为5.3% ,若加用化疗CR率也只有20%。
2 ) ATO自我国首先发现ATO治疗APL有独特效果以后，目前0.15mg/ ( kg*d ) ATO静脉滴注已成为治疗复发APL患者的标准方法。-个多中心40例患者的研究资料表明,原先用化疗或/和ATRA取得CR后首次或多次复发的患者,甚至经过HSCT ( Auto-或Allo-HSCT )治疗后复发的患者,用ATO再次诱导治疗后,总体上CR率达85% ,至骨髓缓解的中位时间为35天,至CR的中位时间为59天。对29例CR患者进行了PML-RARa的追踪检查,结果表明,其中14例在诱导缓解治疗后转阴, 11例在巩固治疗后转阴。18个月的总体生存率和无复发生存率分别为66%和56%。ATO治疗很少发生细胞毒化疗引起的严重恶心、呕吐和骨髓抑制等副作用,常见的副作用与ATRA的相似,包括皮疹、高甘油三酯血症、轻微的胃肠道反应、周围神经病变和低血钾症等,这些并发症均可经对症
治疗而控制或自行缓解。25%患者在治疗过程中会发生维甲酸综合征样的并发症,经糖皮质激素及时治疗可得到控制。约69%患者发生QTc间期延长,可经补充镁和钾离子,保持血清镁和钾离子的浓度分别在1.8mg/dl和4mEq/I以上而纠正。此外,值得注意的是,部分患者在治疗过程中可发生血清肝酶的升高,一旦发现,若及时减量或暂时停药并给予辅肝治疗可以恢复正常,但若不及时处理,可以发生严重的肝功能损害甚至死亡。经ATO治疗取得2次缓解的患者,可接受HSCT治疗,无条件进行HSCT治疗者,可经强烈化疗巩固后用ATO维持治疗，5周为1个疗程,每个疗程用常规剂量ATO 25~28天,每
个疗程间间隙3 ~ 6周, 一般认为至少维持4个疗程,何时停药目前尚无统一规定。
3 ) ALL的治疗:目前治疗难治或复发的ALL患者可有以下几种措施,但总体疗效欠佳。①联合化疗:原则上应用以前未用过的药物如VM26、AMSA、 IDA以及 拓扑异构酶I的抑制剂如羟基喜树碱、Topotecan等 ,与其他药物如]冬酰胺酶和MTX联合应用,但CR率仅约30% ;中、大剂量MTX或Ara-C单用或与其他药物联合也仅约50%患者得到缓解。这些化疗即使取得CR ,平均缓解时间也不超过6个月，1年和5年的生存率仅为2 4%和3% ;②Allo-HSCT :是目前唯- -能够使这些患者长期生存或治愈的方法,国际骨髓移植登记处的资料显示,成人难治ALL和处于CR2患者移植后4年生存率分别为23%
和22%。但复发的ALL患者仅30% ~ 40%可获得第2次缓解,因此, Allo-HSCT治疗的开展受到限制,仅少数患者受益;③免疫治疗:如单克隆抗体Campath-1 H等。初步临床研究的疗效并不满意。
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