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口腔癌前病变的原理是什么?

文章来源:未知 发布日期:2021-11-18 16:07 点击次数:
    癌前病变人亦基因有低度到中度的表达,阳性细胞逐步由基底向棘层波及。而在鳞癌组 织中大多肿瘤细胞呈片状弥漫性hTR中度至强度阳性表达,这可能提示:端粒酶hTR基因表 达在一定程度反映细胞增殖再生能力,癌前病变hTR阳性细胞可能已经具有演变为肿瘤的潜能。有关文献报道在一些癌前病变如胃肠化生、膀胱上皮的异型增生中可以有弱到中度的端 粒酶活性表达。因此,端粒酶激活和基因表达的确发生在癌变的某一阶段。对于口腔黏膜鳞状细胞癌的发生,认为端粒酶激活可能发生在癌前病变的晚期阶段,其激活与表达是口腔鳞状 细胞癌演变过程的一个重要环节,获得端粒酶活性的细胞可能发生克隆性持续无限增殖直到肿瘤形成。端粒酶基因表达检测为诊断口腔癌前病变组织癌变潜能和趋势提供了客观、有价 值的观测指标。总之,端粒酶与口腔鳞癌的发生有着极为密切的关系,但是有关细胞癌变与端 粒酶活化的机制尚有待进一步研究。
 

    肿瘤细胞的产生是正常细胞在内、外界致癌因素作用下,由量变到质变的动态渐变过程。体外细胞培养证明癌变的过程是:正常细胞f永生化细胞癌变细胞,因而推断体内细胞癌变过程也可能如此。口腔白斑是指发生在口腔黏膜上以白色损害为主的疾病。符合WHO癌前病变的定义,被公认为口腔斑纹类疾病中最具典型性的癌前病变之一,受到学术界的广泛关 注。端粒为真核生物染色体末端的特异结构,含有几千个(5'-TTAGGG~3‘)组成的DNA序列。端粒具有维持染色体结构稳定,保护染色体末端免于降解的作用。正常细胞中端粒随有丝分裂而进行性缩短,即存在所谓末端复制问题。

    当端粒缩短到一定程度,细胞退出增殖周期,最终凋亡。端粒酶是以端粒末端富含鸟嚎吟的单链为引物,以自身RNA为模板,合成端 粒DNA的核糖核蛋白复合物。端粒酶激活使端粒长度得以补偿,解决了“末端复制问题”,进 而使细胞获得无限增殖能力,成为“永生化”细胞o在绝大多数恶性肿瘤中,均能检测出端粒酶活性,而在正常组织中检出率极低。端粒酶在几乎所有类型的恶性肿瘤都有不同程度表达,其 特异性为91 %,敏感性为85%。Chen等认为hTERT表达增高是口腔癌变早期事件,可以作为检测口腔鳞状细胞癌的生物学标记。检测口腔鳞状细胞癌细胞hTERT细胞核或细胞质的 表达量可以预测口腔癌的进展、转归和预后。但也有研究表明,尽管端粒酶是鳞状细胞癌癌变 的重要环节,但头颈癌中端粒酶再激活与其预后并无相关。

    当前研究假定hTERT近端有许多特异的可调节转录的结合点,包括c-myc和spl0运用 promoter magnetic precipitationCPMP)结合质谱(mass spectrometry,MS)方法来识别假定的 与hTERT启动子结合的反式调节蛋白,并发现了在永生化细胞和口腔癌上皮细胞中热休克蛋白90(heat shock protein 90,hsp90)和hTERT启动子间的相互作用,而在正常口腔细胞并没有此现象。hsP90是三磷酸腺昔分子伴侣,其与端粒酶构成稳定复合体且促进端粒酶活性。hsp90与癌细胞的存活和抗凋亡密切相关,可作为新的有效抗癌目标进行化学治疗。

 

    研究运用染色体免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation,ChIP)方法在SCC4细胞系 (端粒酶阳性的口腔鳞癌细胞)证实hsP90和hTERT启动子的相互作用,但将细胞置于格尔德霉素(geldanamycin,GA)中,GA是hsp90竞争性抑制剂,降低hTERT mRNA表达和端粒酶活性。

    研究证实hTERT和氧化还原有关联,并且证明其表达通过线粒体即关键的细胞内活性 氧资源来影响细胞的氧化还原状态。线粒体hTERT和线粒体DNA结合在ND1和ND2编 码区域,它们的结合防御氧化应激感应的损害,保护线粒体DNAO hTERT增加呼吸链活性, 且提高线粒体功能,功能提高的线粒体会减少端粒损害并且使端粒缩短减慢。