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口腔肿瘤细胞增殖与分化的标志物

文章来源:未知 发布日期:2021-11-11 15:07 点击次数:

一、 肿瘤标志物


    肿瘤标志物是指由肿瘤组织产生,反映肿瘤自身存在的化学物质,可用于肿瘤的诊断、预后和疗效观察。主要有以下几类:①癌胚蛋白,如甲胎蛋 白、癌胚抗原;②肿瘤相关抗原,如 CA19-9、CA125;③酶,如乳酸脱氢酶、神经元特异性烯醇化酶、前列腺酸性磷酸酶;④特殊血浆蛋白,如%-巨球蛋白、本周蛋白;⑤激素,如降钙素、绒毛膜促性腺激 素、促肾上腺皮质激素。此外,原癌基因、抑癌基因及其产物也被用作肿瘤标志物。
 
 

二、 口腔癌标志物


    端粒酶可以出现在口腔癌早期甚至癌前病变期,在低分化有转移倾向的口腔癌中高度表达。端粒酶是一种反转录酶,可修补端粒序列。在正常机体中除少数干细胞和 生殖细胞外,体细胞中端粒酶均处于失活状态,但是几乎在所有肿瘤细胞中均可检测到此酶的活性,因此可作为肿瘤标志物。端粒酶激活可以使细胞获得无限增殖能力,成为癌细胞。
 
    目前发现反映口腔癌前病变和口腔癌的细胞标志物有PCNA.MIB-l.cyclin D1和 CENP-FO MIB-1与Ki-67抗原相同,在细胞周期的S期开始表达,通过S期和G?期增高。细 胞分裂后,回到Gi期,Ki-67抗原表达降低。因此,Mib-1可反映细胞在整个周期的活性。cy- clin D1是细胞周期Gi期的控制因素.在G期表达增高,导致细胞周期控制失调,细胞增殖 增加是鉴定细胞周期G「S期的重要标志。CENP-F主要在细胞G2和M期表达增加,因此, CENP-F是鉴定细胞周期G厂M期的重要标志。研究已经发现这3个增殖标志物均与口腔癌 的发展密切相关,可作为口腔癌前病变和口腔癌预后的标志。

    对口腔癌患者的血液、唾液肿瘤标志物研究也有很多,但敏感性和准确性都很低。细胞角 蛋白(cytokeratin,CK)有一定的器官特异性,在上皮分化过程中,并不随上皮恶化而丢失。细 胞角蛋白在口腔颌面部多种病变中均有表达,包括牙源性角化囊性瘤、成釉细胞瘤、口腔鳞状 细胞癌等。口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)是口腔最常见的上皮源性 恶性肿瘤,其中大多数是由口腔黏膜癌前病变发展而来。在OSCC中,随分化程度降低CK19 表达逐渐增强,CK13表达逐渐下降,提示CK13可能与抑癌基因有关,而CK19和癌基因有 关,随鳞状细胞癌分化程度的降低,癌基因表达增多,抑癌基因表达减少,从而通过一系列基因 调控机制将信号转导入细胞角蛋白,引起细胞角蛋白发生相应的变化。

 

    在培养的口腔正常上 皮细胞和两种鳞状细胞癌细胞株(SCC15和SCC25)中发现,正常上皮细胞CK19的表达比鳞状细胞癌细胞株低,且SCC15细胞株表达高水平的CK19O全能干细胞标志物胚胎干细胞关键蛋白ct-4在 正常口腔黏膜组织中不表达,但在OSCC的一小部分癌细胞中高度表达,这些全能表达Oct-4 癌细胞很可能是肿瘤干细胞,少量具有多向分化潜能的肿瘤干细胞具有诱发并维持OSCC恶性表达的能力。Oct-4表达水平可作为评价口腔鳞状细胞癌的分化及恶性程度的生物学指 标,将有助于寻找肿瘤干细胞的标记物和肿瘤治疗靶点,为分离、培养、鉴定SCC肿瘤干细胞提供依据。

    在体外培养的舌鳞状细胞癌细胞株Tca8113中表达的肿瘤特异性抗原黑色素瘤抗原基因Al及A3可以作为检测舌鳞状细胞癌的分子标志物,且在免疫、基因治疗中具有特异性靶位的潜在价值。

    真核细胞翻译起始因子是25 kDa(千道尔顿)蛋 白复合物,在蛋白质合成起始阶段起重要的调控作用。近年来研究发现eIF-4E表达与肿瘤发 生发展有关,被认为是一种原癌基因和有价值的肿瘤标志物。研究发现eIF-4E可以作为口腔 及头颈癌变的分子标记,在头颈鳞状细胞癌中存在eIF-4E过度表达,而良性病变及正常组织中无eIF-4E过度表达。

    人类主要组织相容性复合体,也称人白细胞抗 原(human leukocyte antigen, HLA)是迄今发现的最复杂的人类基因群,它分别表达I、II、M 类抗原分子,HLA- I类分子表达在所有的有核细胞及血小板表面,可以作为口腔鳞状细胞癌 发生、发展不同时期的一个标志物,并对判断口腔鳞状细胞癌的预后有一定价值。近年来研究 表明,对于表达某些肿瘤抗原的肿瘤而言,单独一种抗原的丢失并不能引起肿瘤的免疫逃避, 但只要MHC分子出现一点异常,即可使肿瘤逃逸机体的免疫杀伤,而使肿瘤得以发展。因
此,MHC分子在介导肿瘤的免疫排斥中具有重要作用。与正常体细胞相比,肿瘤细胞表面 MHC-I类分子表达一般表现为下降或缺如,而MHC-n类分子的表达增加。
 

 
    在口腔白斑、口腔鳞状细胞癌组织中,凋亡相关新基因PDCD5与慎3不论是单独失活, 还是同时失活,都可导致口腔黏膜上皮向癌变发展,甚至形成肿瘤,两者同时失活有叠加效应。 这两项指标可作为辅助检测口腔黏膜癌变的基因标志物上皮型钙依赖黏附蛋白(E-cadherin)属于钙黏蛋白家族,钙离子依赖性细胞间黏附分子 的一种,被认为与细胞间识别、分化、形态发生及肿瘤抑制相关。上皮钙黏蛋白是一种重要的 抑癌分子,它主要通过加强细胞间的黏附和抑制细胞增殖来发挥抑癌功能,口腔黏膜鳞状细胞 癌发生发展的早期有上皮钙黏蛋白下调表达,可作为口腔黏膜恶变潜能的重要标志物。

    I型纤溶酶原激活剂抑制剂(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)活性及含量水平 可作为肿瘤侵袭和转移的标志。细胞角蛋白19可溶性片段(CyFRA21-l)是口腔鳞状细胞癌 的有效肿瘤标志物,联合检测CyFRA21-l及鳞状细胞癌相关抗原SCC-Ag对于判断肿瘤的复 发和转移具有重要的临床意义。

    I型蛋白激酶ACprotein kinase A I ,PKA I )主要表达于黏膜上皮的棘细胞层、基底细 胞层和癌巢的外周细胞内。因为口腔鳞状细胞癌为上皮源性恶性肿物,棘细胞层和基底细胞 层为黏膜上皮的生发层,能不断分裂增殖,口腔鳞状细胞癌的发生正是由于这两层细胞的异常 增殖实现的。PKA I过度表达,可加快细胞的增殖,抑制细胞的分化,促进肿瘤的发生,PKA I激活可能是口腔鳞状细胞癌恶性增殖的原因之一。

    生存素(survivin)是凋亡抑制蛋白家族的新成员。研究发现survivin表达与肿瘤恶性进 展、预后不良、复发及耐药等密切相关。在低分化鳞状细胞癌中survivin高表达可加速癌细胞的生长。

 

    癌相关糖蛋白抗原-50(cancer antigen-50,CA-50)是存在于细胞膜内的糖类抗原,在全身 许多恶性肿瘤中都有表达。研究发现口腔及唾液腺恶性肿瘤唾液CA-50检测较血清敏感,可以作为早期诊断的标志物。

    癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)和唾液酸(sialic acid,SA)肿瘤标志物在口腔颌面部肿瘤的研究多集中在血清含量测定。由于口腔颌面部恶性肿瘤血清CEA.SA特异性 和敏感性比较低,单项测定特异性和敏感性较差,采用多项标志物联合检测方法可以提高敏感 性和特异性。因此,测定唾液中SA.CEA可以用于口腔颌面部恶性肿瘤诊断和筛选。