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口腔肿瘤的形成

文章来源:未知 发布日期:2021-11-10 14:38 点击次数:
    肿瘤是一种体细胞遗传病,肿瘤形成往往涉及许多基因的突变,需要十到数十年的时间。
 

1. 原癌基因


    原癌基因(oncogene)是细胞内与细胞增殖相关的基因,在进化上高度保 守。当原癌基因的结构或调控区发生变异,基因产物增多或活性增强时,使细胞过度增殖,从 而形成肿瘤。

    原癌基因的产物主要包括:①生长因子,如sis;②生长因子受体,如fms、erbB;③蛋白激 酶及其他信号转导组分,如src.ras.raf;④细胞周期蛋白,如bcl-l ;⑤细胞凋亡调控因子,如 bcl-2;⑥转录因子,如myc、fos、jun。ras原癌基因家族包括3类基因:H-ras ^K-ras和N-ras已证明在多种癌组织中存在ms基因点突变,但研究发现Rzs基因在口腔癌变过程中并 不起重要作用。另一个与口腔癌发生关系密切的原癌基因为表皮生长因子受体家族,包括 EGFR、HER-2/neu(c~erb-2)、HER-3 (c-erb-3)和HER-4(c~erb-4)。该家族主要成员为EGFR,酪氨酸蛋白激酶受体。在头颈部肿 瘤中EGFR过度表达与肿瘤大小和恶性程度呈正相关。在7,12-12甲基苯1:诱发的口腔癌变过程中也发现有aerb基因扩增和EGFR过度表达。

 

 

2. 抑癌基因


    抑癌基因也称为抗癌基因,是正常细胞内抑制肿瘤发生的基因。抑癌基因 的丢失、突变等会导致激活的癌基因发挥作用而致癌。抑癌基因的产物起负调控作用,能够抑制细胞增殖,促进细胞分化,抑制细胞迁移。通常认为抑癌基因的突变是隐性的。

    抑癌基因的产物主要包括:①转录调节因子,如Rb、p53;②负调控转录因子,如WT;③周 期蛋白依赖性激酶抑制因子,如 pl5、pl6、 p21 :④信号通路的抑制因子,如ras GTP酶活化蛋白(NF-1),磷脂酶(PTEN);⑤DNA修复 因子,如BRCA1.BRCA2;⑥与发育和干细胞增殖相关的信号转导途径的分子,如:结肠腺瘤 样息肉(adenomatous polyposis coli, APC)蛋白和轴蛋白(axin)等。

    P53能够诱导发生不可逆性DNA损伤细胞的凋亡,阻止细胞从&期到S期。口腔癌中 存在P53基因突变,从而引起p53失活。除基因点突变引起p53失活外,小鼠双微体扩增基因2基因与野生型p53蛋白结合形成复合物,也能使之失 活,这是调节P53功能的一个重要元素。在口腔癌变过程中也存在FHIT基因突变、杂合性丢 失(loss of heterozygosity, L()H)和微卫星不稳定,这些均为口腔癌发展的重要机制。另一新的抑癌基因P130是R0基因的一种形式,在细胞周期和正常上皮细 胞中也发挥重要作用。据报道P130表达与口腔肿瘤分化程度和口腔鳞状细胞癌发展有关。

 

3. 细胞周期


    控制基因细胞周期关键控制点基因不仅控制细胞周期相间的转换,而且协调着细胞周期有序地进行。目前发现的关键蛋白质有细胞周期素DCcyclin D)、细胞依赖素蛋白激酶(cyclin-dependent-kinase,CDK)及Rb3个主要成员。
 

4. 血管新生形成


    血管新生(angiogenesis)是肿瘤生长和分化所必需的,在体内、夕卜已经 发现成纤维生长因子(fibroblast growth factor,FGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和转化生长因子 p(transforming growth factor p,TGF-(3)是新生血 管形成的调节因子。在人口腔癌发展过程中,从单纯增生、异常增生到癌,VEGF表达逐渐增 高,其血管密度也伴随着增高,因此,提出VEGF和血管密度可作为口腔癌预后的标志。在2,2- 二羟甲基丁酸(2,2-dimethylolbutanoic acid, DMBA)诱导的口腔癌变过程中,也发现新生血 管形成与口腔癌的发展有关。
 

 

5. 细胞凋亡


    细胞凋亡也称程序性死亡,是一种由基因控制的细胞自主性死亡过程,细 胞凋亡在肿瘤发生过程中具有重要作用。通过细胞凋亡,机体及时清除体内过多、受损的危险 细胞如癌前病变细胞和癌细胞,如果凋亡受到抑制,则可能导致肿瘤的形成。BcI-2.Bax.p53 和其他因素通过生物通路参与细胞凋亡调节,在口腔鳞状细胞癌组织中,Bel-2表达降低,Bax 表达增高,P53通过下调Bcl-2诱导细胞凋亡。在口腔黏膜鳞状细胞癌中,P16蛋白表达随分 化程度的降低而降低。P27蛋白表达也发生下调,且其表达下调与肿瘤的恶性行为密切相关, P27蛋白的过度表达可引起口腔癌细胞株细胞周期的静止和(或)细胞凋亡。

    热休克蛋白(heat shock protein,HSP)是进化上高度保守的蛋白质,广泛存在于自然界原核、真核细胞中。HSP70表达于正常人表皮角质形成细胞的胞质,而在基底细胞癌和鳞状细胞癌细胞质中表达减弱,细胞可能逃脱了 HSP70的保护作用而发生肿瘤。