口腔肿瘤的形成

文章来源：张发布日期：2021-11-10 点击次数：(405)次

肿瘤是一种体细胞遗传病,肿瘤形成往往涉及许多基因的突变，需要十到数十年的时间。

1. 原癌基因

原癌基因(oncogene)是细胞内与细胞增殖相关的基因，在进化上高度保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。

原癌基因的产物主要包括:①生长因子，如sis;②生长因子受体，如fms、erbB；③蛋白激酶及其他信号转导组分，如src.ras.raf；④细胞周期蛋白，如bcl-l ；⑤细胞凋亡调控因子，如 bcl-2；⑥转录因子，如myc、fos、jun。ras原癌基因家族包括3类基因：H-ras ^K-ras和N-ras已证明在多种癌组织中存在ms基因点突变，但研究发现Rzs基因在口腔癌变过程中并不起重要作用。另一个与口腔癌发生关系密切的原癌基因为表皮生长因子受体家族，包括 EGFR、HER-2/neu(c~erb-2)、HER-3 (c-erb-3)和HER-4(c~erb-4)。该家族主要成员为EGFR,酪氨酸蛋白激酶受体。在头颈部肿瘤中EGFR过度表达与肿瘤大小和恶性程度呈正相关。在7,12-12甲基苯1：诱发的口腔癌变过程中也发现有aerb基因扩增和EGFR过度表达。

2. 抑癌基因

抑癌基因也称为抗癌基因，是正常细胞内抑制肿瘤发生的基因。抑癌基因的丢失、突变等会导致激活的癌基因发挥作用而致癌。抑癌基因的产物起负调控作用,能够抑制细胞增殖,促进细胞分化，抑制细胞迁移。通常认为抑癌基因的突变是隐性的。

抑癌基因的产物主要包括:①转录调节因子，如Rb、p53；②负调控转录因子，如WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子，如 pl5、pl6、 p21 :④信号通路的抑制因子，如ras GTP酶活化蛋白(NF-1),磷脂酶(PTEN)；⑤DNA修复因子，如BRCA1.BRCA2；⑥与发育和干细胞增殖相关的信号转导途径的分子，如：结肠腺瘤样息肉(adenomatous polyposis coli, APC)蛋白和轴蛋白(axin)等。

P53能够诱导发生不可逆性DNA损伤细胞的凋亡，阻止细胞从&期到S期。口腔癌中存在P53基因突变，从而引起p53失活。除基因点突变引起p53失活外，小鼠双微体扩增基因2基因与野生型p53蛋白结合形成复合物，也能使之失活，这是调节P53功能的一个重要元素。在口腔癌变过程中也存在FHIT基因突变、杂合性丢失(loss of heterozygosity, L()H)和微卫星不稳定,这些均为口腔癌发展的重要机制。另一新的抑癌基因P130是R0基因的一种形式，在细胞周期和正常上皮细胞中也发挥重要作用。据报道P130表达与口腔肿瘤分化程度和口腔鳞状细胞癌发展有关。

3. 细胞周期

控制基因细胞周期关键控制点基因不仅控制细胞周期相间的转换，而且协调着细胞周期有序地进行。目前发现的关键蛋白质有细胞周期素DCcyclin D)、细胞依赖素蛋白激酶(cyclin-dependent-kinase,CDK)及Rb3个主要成员。

4. 血管新生形成

血管新生(angiogenesis)是肿瘤生长和分化所必需的，在体内、夕卜已经发现成纤维生长因子(fibroblast growth factor,FGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和转化生长因子 p(transforming growth factor p,TGF-(3)是新生血管形成的调节因子。在人口腔癌发展过程中，从单纯增生、异常增生到癌，VEGF表达逐渐增高，其血管密度也伴随着增高，因此，提出VEGF和血管密度可作为口腔癌预后的标志。在2,2- 二羟甲基丁酸(2,2-dimethylolbutanoic acid, DMBA)诱导的口腔癌变过程中，也发现新生血管形成与口腔癌的发展有关。

5. 细胞凋亡

细胞凋亡也称程序性死亡,是一种由基因控制的细胞自主性死亡过程，细胞凋亡在肿瘤发生过程中具有重要作用。通过细胞凋亡，机体及时清除体内过多、受损的危险细胞如癌前病变细胞和癌细胞，如果凋亡受到抑制，则可能导致肿瘤的形成。BcI-2.Bax.p53 和其他因素通过生物通路参与细胞凋亡调节,在口腔鳞状细胞癌组织中，Bel-2表达降低,Bax 表达增高，P53通过下调Bcl-2诱导细胞凋亡。在口腔黏膜鳞状细胞癌中，P16蛋白表达随分化程度的降低而降低。P27蛋白表达也发生下调，且其表达下调与肿瘤的恶性行为密切相关， P27蛋白的过度表达可引起口腔癌细胞株细胞周期的静止和(或)细胞凋亡。

热休克蛋白(heat shock protein,HSP)是进化上高度保守的蛋白质，广泛存在于自然界原核、真核细胞中。HSP70表达于正常人表皮角质形成细胞的胞质，而在基底细胞癌和鳞状细胞癌细胞质中表达减弱，细胞可能逃脱了 HSP70的保护作用而发生肿瘤。

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