亚硝胺与食管癌有什么关系？MAMBNA与肿瘤的关系是什么？

1.食物中形成的亚硝胺

       亚硝胺是一类重要的化学致癌物，它在人类肿瘤发生上可能起一定作用。 虽然在食物中含有的亚硝胺常常低于10ppb,但其前体物，如硝酸盐、亚硝酸盐，和二级胺或三级胺却广泛分布在食物和环境中。在酸性条件下，如在胃中亚硝酸盐和胺类很容易结合形成N-亚硝基化合物，成为亚硝胺的主要来源。在130种不同结构的N-亚硝基化合物中,有100多种对大鼠有致癌作用,很可能没有什么动物种系不能用亚硝胺诱发肿瘤的。--些亚硝胺如甲基苄基亚硝胺(MBNA)、肌氨酸乙酯亚硝胺、甲基戊基亚硝胺能选择性地诱发小啮齿动物的食管癌及前胃肿瘤，其发生率均很高，因此常用作诱发食管癌的主要致癌物。

        用人和大鼠肝脏对二甲基亚硝胺(DMNA)在体外进行比较代谢研究，结果证明人肝切片对DMNA的代谢率和大鼠肝是类似的,核酸甲基化的水平在二者间也无明显差别。Harris等用人和大鼠食管组织块进行培养,发现人食管能激活DMNA形成与DNA结合的代谢产物,但不能激活亚硝基吡咯烷(NPY)。Autrup 等进-步研究发现,对大鼠食管有亲和性的MBNA,经代谢激活后产生的与DNA结合的代谢产物水平更高 ，约为人食管的100倍,MBNA使大鼠食管DNA鸟嘌呤7位和O发生甲基化。甲基乙基亚硝胺与DNA结合最多的是甲基基团，然而与人食管DNA則看不出有明显结合。大鼠和人的食管组织可以对NPY进行氧化作用,但只在大鼠食管发现能与DNA结合的代谢产物。DMNA可以被人和大鼠的食管代谢,用色谱法测大鼠水解DNA,看出鸟嘌呤7位和0*发生甲基化。这些结果说明,体外培养的大鼠和人食管组织对亚硝胺的代谢澈化有量上和质上的差异，所产生的这些差异是否和培养后引起的生理改变有关，还不清楚。

2. MAMBNA与肿瘤的关系

      在林县由于饮食习惯或粮食保管贮存不当,一些食物常为真菌所污染。将林县常见的串珠镰刀菌(Fusar ium moniliforme Sheldon),或其他菌种接种于玉米饼上,培养8天后再加入小量亚硝酸钠,结果发现能形成DMNA.二Z基亚硝胺(DENA). MBNA和一种以前未报道过的新亚硝胺: N-1-甲基丙酮基N-3-甲基丁基亚硝胺(MAMBNA)。

       MAMBNA在接种串珠镰刀菌的玉米饼中含量较高,为0.2~0.3ppm。MAMBNA中的3-甲基丁胺基团主要来自亮氨酸，这利氨基酸在玉米中很丰富。这科新亚硝胺已经人工合成并经气相色谱一质谱(GC-MS)证实,其分子量为186. 1.化学结构式为:

      MAMBNA经口哏小鼠和大鼠,可以诱发前胃癌及乳头状瘤和肝肿瘤。对42只小鼠用MAMBNA进行实验(2Cmg/周),其中22侧发生食管上皮细胞增生,29例发生前胃乳头.状瘤，4例前胃鳞癌，6例肝腺瘤和3例肝癌(表2-2)。在小鼠大多数肿瘤发生在致癌作用后136~317天。另一组26只小鼠口喂MAMBNA的前体物二级胺加亚硝酸钠,在胃内可以合成MAMBNA,结果也可以诱发食管上皮细胞增生、前胃乳头状瘤(17例)和癌(1例)、肝细胞增生,及其他肿瘤(表2-3)。

     29只大鼠口喂MAMBNA,有11例食管下段上皮增生,14例有前胃不典型增生和乳头状瘤,11例前胃鳞癌,所有的癌都发生在MAMBNA作用后454~640天,总剂量为4480至6600mg。3例大鼠出现肝细胞增生,有7例肝腺瘤和8例肝癌(表2-4)

       体外实验表明,在加入肝微粒体酶制备物S-9mix后,MAMBNA对沙门氏菌TA.e和TA,oo有致突变作用，能诱导V7o细胞基因正向突变,并能使叙利亚地鼠肺成纤维细胞发生转化。

       最近在林县自然玉米面中发现有微量的DMNA和DENA,如加入亚硝酸钠则DENA含量增加。

        以前曾报道,东非和南非食管癌高发区正好位于以玉米为主食的地区,并认为饮用玉米酒可能和食管癌发生有关。我们上述的研究结果可能对于解释这种关系提供了实验证据。

        串珠镰刀菌接种于小米和面粉,后再加入亚硝酸钠,除了新亚硝胺MAMBNA之外,最近又发现- -种浙亚硝胺: N-1-甲 基丙酮基-N-2-甲基丙基亚硝胺(MAMPNA)。这种亚硝胺也已合成而且经过GC-MS鉴定其分子量为172 ,化学结构式为:

      其前体物二级胺是来自缬氨酸。

      有关MAMPNA的致癌性有待进-步研究。我们的研究指出,在霉变食物中除了有真菌毒素之外,还发现有化学致癌物,这为肿瘤病因学研究开辟了一个新的领域(表2-5)。