食道癌的病理病因

真菌和亚硝胺的相互作用

      真菌性食管炎在食管癌的发生中，可能有三方面的作用: (1) 可引起一种持续性的慢性炎症,后者可刺激上皮基底细胞增生，在细胞增生时DNA合成增加,对致癌的敏感性增高。(2)食管.上皮内栖生的真菌和细菌可能在局部促进亚硝胺或其他致癌物的内合成。(3)寄生在上皮内的真菌本身及其代谢产物可直接作用于上皮，引起上皮的坏死或增生。我们的实验研究支持了第二种可能性的存在。当用白色念珠菌和甲基苄基

胺(MBA)和亚硝酸钠共同培养时,念珠菌可明显促进培基内甲基苄基亚硝胺(NBMA)的合成(表3-2)。经质谱仪和高压液层分析证明,它的质谱和标准NBMA相似(图3-16)。在高压液层分析时它和标准NBMA共同洗脱(Co-elution),已证明NBMA在啮齿动物中为很强的食管致癌剂。在不加缓冲液或加低浓度缓冲液时,念珠菌促进NBMA的量可达30~50倍(表3--2)。念珠菌促进NBMA合成的机理,可能通过二条途径: (1) 念珠菌代谢时产生多种酸性产物，使.培基的pH下降。NBMA的合成量明显依赖于溶液的pH(图3-17),在碱性条件下几乎没有NBMA的合成,当pH从7.4降至3.5范围时,NBMA合成的量呈直线上升。在不加缓冲液或加低浓度缓冲液条件下,念珠菌和前身物MBA及NaNO,共同培养时,培养基的pH可从7.4降至6左右,故念珠菌引起的pH下降,可明显促进NBMA的合成。(2)当培养基的pH用缓冲液控制为恒定时,念珠菌仍能促进NBMA的合成约2至4倍(表3-2)。将念珠菌煮沸灭活后，死细胞不具有促进NBMA合成的作用。念珠菌培养48小时后，经过滤将活细胞去除,其过滤液(条件培基)也无促进NBMA的作用(表3-2)。在pH5.8~7的范围内,在恒定的pH下，NBMA合成的量与培基内念珠菌活细胞数量呈正比关系(表3-2)(图3-18),提示念珠菌可能具有--种由活细胞介导的促进亚硝基化的机理。

白色念珠菌促进NBMA合成的量是由上述二种机理协同作用所决定的。当食管上皮内有真菌长期栖生繁殖时,不断破坏上皮细胞,使蛋白质分解,可能增加局部二级胺的量,且多种细菌和某些真菌可使硝酸盐还原为亚硝酸盐,因而在食管上皮炎性灶附近的亚硝胺前身物可能积聚或增加。真菌感染对食管上皮局部pH的改变,尚无资料,但实验证明,刺激性渗出物的pH可降至6.95，有念珠菌感染的上皮往往高度增厚，且增厚的上皮内无血管引流,念珠菌酸性产物可能积聚,故组织内pH降至6.8(相当于上述实验条件)是可能的。细胞介导的亚硝基化和粘膜内pH从7.4下降为6.8的综合作用有可能使前身物合成NBMA的量增加30至50倍。如靶细胞附近产生微量亚硝胺,尤其在体液引流较差时,有可能达到足够的量从而产生“始动”作用。其有效率远比从食物内摄入的致癌物为高，提示食管上皮内真菌及细菌的炎性灶,可能是亚硝胺或其他致癌物的内合成场所，同时也是化学致癌物和真菌毒素及代谢产物直接作用于靶细胞的潜在病灶。化学致癌物或真菌毒素等除了从食物和饮水进入人体外,上述炎症病灶局部生成致癌物并原位作用于靶细胞的新途径,及其在食管癌癌变机理中的作用值得进一步研究。