遗传性卵巢癌和乳腺癌的基因检测
文章来源：张
发布日期：2022-03-17
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与BRCAI或BRCA2突变基因有关的家族史特征包括绝经前的乳腺癌、卵巢癌和男性乳腺癌。如果医学或者家族史与遗传性乳腺癌或卵巢癌相关，那么就需要通过遗传咨询进行指导。
因为是常染色体显性遗传，因此对于家族当中考虑有癌症的家族成员的基因检测是非常有帮助的。这是因为一个基因检测的目的是首先确定在家系当中有癌症突变基因携带的家属，然后再确定其他哪些家属有突变基因，哪些没有，哪些可以遗传。那些遗传有突变基因的个体会提高惠某些特定恶性肿瘤的发生风险,而没有遗传突变基因的个体则患特定恶性肿瘤的机会相对较少,并且这些突变主要依赖于特定肿瘤的其他危险因素，比如初潮年龄、绝经年龄、体重指数、激素替代疗法以及其他一些因素。
考虑以下情况，一个女性(Mary)考虑她有患卵巢癌的风险，因为她的母亲(Susan)最近诊断为这种疾病，她的姨(Jane)因卵巢癌死亡，从病史来看该病有遗传性。如果Mary进行基因检测并且没有突变被检测出来(例:是个阴性结果),那么有2种可能的原因可以解释这个问题。第一, Susan和Jane的卵巢癌是突变基因引起的，这也是Mary所要检测的基因。但是，由于该病的遗传方式是以常染色体显性遗传,Mary没有从Susan那里获得突变基因。因此,在这种情况下，Mary获得卵巢癌的风险与普通人群是相近的，并且基于她本身易患癌症的风险，总之就是她们家族遗传性的卵巢癌是因为基因突变引起的，而这种突变基因Mary没有。当然，第二种情况是,引起Susan和Jane的癌症是由一种还未发现的突变基因引起的，由于这种基因还没有被发现，所以将决定Mary是否有同样的突变基因是很重要的。因此基于Mary有不可解释的基因家族史,她仍有较高的患卵巢癌的风险。如果Susan没有经过基因检测，就不可能区分这两种假说。
相反，如果Susan进行了基因检测并且检测出了一个突变基因，那么就有理由可以确定突变的基因会导致Susan的卵巢癌发生。决定Mary是否有同样的突变基因将会提示Mary是否有患卵巢癌的高风险。这项检测也可以决定Mary的后代卵巢癌的发生风险是否提高。
BRCAI和BRCA2的基因分析在临床上是可行的。对于大多数家庭来说，检测这两个基因的全长序列是必要的，被认为是基因分析最可靠的方法。有12%的有害突变为较大片段的缺失、重复以及重排,这种有害的突变通常不能通过测序检测发现。因此，更进一步的技术，比如BRCA重排检测分析(BART),对于那些强烈提示有遗传病的家族来说是非常必要的。如果一个妇女进行了以上两种基因的全部检测，并且被确定有突变基因存在，那么这个突变基因可以解释为导致癌症的最重要的基因组成成分。检测出这两种基因提示这个女性患乳腺癌的风险提高，根据她的预后,可以指导性地增加乳腺癌的筛查或者考虑给予降低乳腺癌风险的选择。另外，基因检测可以给家族中其他成员提供预知性的基因检测，从而确定她们也有发生卵巢癌和乳腺癌的高风险。
如果没有检测到突变基因，那么妇女的卵巢癌的发生就不能用基因解释。可能的解释是用现在的检测技术无法检测确定BRCAI和BRCA2基因的突变或者是突变基因没有被发现，或是卵巢癌发生是环境因素与多个基因共同作用的结果。女性未来发生恶性肿瘤的风险以及她亲属中患肿瘤的风险主要基于她是否有相关的家族史。
第三种可能的结果是不能被确定的变异,这种变异导致DNA序列的改变,而这种DNA序列在肿瘤发展中的作用尚不为人知。通过实验发现，有些变异最终被认为是多态性的原因导致(因个体与人群的不同导致的正常基因),而有些变异则最终被认定为有害变异(导致肿瘤的原因)。除非基因检测的变异性已经被确定，否则，基因检测尚不能提供给未被感染的亲属。在高加索人当中不确定基因变异将近5%,而在非高加索人当中，比如非洲裔的美国人，不能确定变异的增加是因为缺少少数族裔中的可用基因数据。
在那些德系犹太人后代中，基因检测通常是以三种基础突变开始分析。在北欧犹太人当中发现BRCAI基因的第187delAG和5385insC位点突变,以及BRCA2基因的6174delT位点变异，占被检测出BRCAI和BRCA2突变基因的90%。由于这三个位点有较高的检出性,因此全序列的检测大部分用于那些预测有较高有害变异基因和那些显示三个基础变异是阴性的德系犹太人当中。其他被认为有基础变异的人包括有冰岛人(BRCA2基因的999del5位点),同时还有芬兰人、法国人、俄罗斯人、丹麦人、瑞士人以及比利时人。
一旦在一个家庭当中被确定有变异,那么家庭当中的其他家属就可以选择进行特殊基因变异的检测。这是因为BRCAI和BRCA2基因的突变很少见，这两种基因在- -个家庭中很少能见到超过一个的突变。当然，因为这些基因突变在德系犹太人当中更常见，并且因为在相当一部分德系家庭当中有大于一个的变异,因此在上述家庭中,即使已经检测出来有一个基础变异时,也应当检测其他所有基础变异所在的基因序列。
由于专利和许可证的限制, BRCAI和BRCA2在临床上的测序只能通过一个商业实验室，在犹他州盐湖城的Myriad遗传实验室进行。首先要采集外周血作为标本,然后需要等2~3周的时间进行分析。所有序列检测的费用要多于3000美元，而德系犹太人的基础变异位点检测大约是550美元，特殊变异的检测大约需要450美元。对于那些医学或家族史被认为有潜在变异的病人，大部分保险公司会承担一部分费用而不是全部。因为费用很贵,因此实验室提供预先保险的授权服务。这个费用也许在将来可以改变。
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