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BRCA1和BRCA2相关癌症的特点和危险因素

文章来源:张 发布日期:2022-03-17 点击次数:(900)次
    与大部分人群相比,BRCA1/2突变携带者会提高卵巢癌发生的风险。大部分人群当中卵巢癌的终身危险度大约是1.3%,而BRCA突变携带者的终身危险度大约是10%~ 65%。

    与BRCA2相比,BRCAI基因突变使卵巢癌和原发性腹膜癌的发生有更高的危险性,它们与疾病的早发也有明显关系。虽然输卵管癌比卵巢癌的发生要少见,但BRCAI基因携带者仍比非携带者发生率要高;携带有BRCA1基因者要比携带有BRCA2基因者导致的风险高得多。BRCAI和BRCA2相关的卵巢癌从病理和组织学上来说是不能区别的。当然上述两种基因所导致的卵巢癌大部分含有浆液组织成分,其次是含有子宫内膜样组织。黏液性的肿瘤很少与BRCAI和BRCA2基因突变相关,而其他--些少见的肿瘤比如说透明细胞肿瘤,它们极少见,以至于迄今为止与上述两种基因的关系仍然有待研究。另外,卵巢交界性或潜在低度恶性的肿瘤未被认为与BRCAI和BRCA2基因突变有关。

    与大部分人群相比,拥有BRCAI和BRCA2基因的人群发生乳腺癌的风险也大大升高。与BRCAI和BRCA2突变有关的浸润性乳腺癌的终身发生风险大约在36%~85%之间。与BRCAI和BRCA2相关的卵巢癌大多是在很年轻的时候就诊断出来,通常是在绝经前。这种情况特别是发生在BRCAI基因携带者,大约有20%的携带者在40岁之前就发生了乳腺癌,50%的携带者在50岁之前发生乳腺癌。现在有回顾性队列研究显示原位性导管癌,不论是否为侵袭性癌症,其发生的风险在突变基因携带者中(37%)与高风险非突变基因携带者(34%)中是相同的,但是突变基因携带者发生癌症的年龄较早。一个人群对照研究正在研究在乳腺导管原位癌(DCIS)当中BRCAI和BRCA2基因的存在率。研究发现在实验中的人群基因突变率与侵袭性乳腺癌的发生成正比,说明在评价筛查的合理性和突变基因阳性携带者风险状态的标准时应当包括乳腺原位癌的诊断。在另一个患有I或II级乳腺癌的基因突变携带者的队列研究中发现,另一侧乳腺 在未来10年内发生继发性乳腺癌的概率接近30%,要比那些没有应用化学预防方法或经历过卵巢切除术的妇女发病风险高。

 

    在讨论低年龄段发生乳腺癌风险时,BRCA1基因相关的乳腺癌一般预后较差,癌细胞大多包括众多的有丝分裂和大量的多形性。与散发的和BRCA2相关的癌来说,BRCAI型乳腺癌3级细胞的发生率较高,而雌孕激素受体的存在频率较少,并且HER2/neu阳性也比较少见。大约75%BRCA2基因相关性的乳腺癌是激素受体阳性的,而75% BRCAI基因阳性的肿瘤激素受体是阴性。

    缺乏雌孕激素受体和HER2基因受体组成了“三无“肿瘤细胞或者是基础表型,这种肿瘤被认为比其他肿瘤有较差的预后,因为很少有治疗方法可以特别的针对这些细胞。

    拥有BRCAI和BRCA2突变基因的男性也会使癌症发生风险提高。虽然目前了解到拥有BRCAI突变基因的男性乳腺癌的发生风险会提高,但拥有BRCA2突变基因发生癌症的可能性会更高,与非突变基因携带者的男性风险率0.1%相比,基因携带者的终身危险度是5%~6%。前列腺癌的终身发病率也大大升高,但还没有可信的证据。正如我们发现在女性当中突变基因携带者乳腺癌发生时间会提前,男性前列腺癌的发生也有年轻化的趋势,但其发生不是特别低年龄段。

    BRCAI和BRCA2基因突变有关的其他癌症仍然在通过一些队列方式进行研究。在某些研究中显示,BRCA2基因与胰腺癌和恶性黑色素瘤的发生风险增加有关。但不幸的是,这些恶性肿瘤的终身危险度尚未被确定。一个以新诊断为卵巢癌的病人为研究对象的未进行过对象筛选的队列研究,正在进行对拥有BRCAI和BRCA2基因突变一级亲属的肿瘤发病率的研究。BRCAI 携带者的卵巢癌、女性乳腺癌和睾丸癌的发生风险提高, BRCA2基因携带者的卵巢癌、女性和男性乳腺癌以及胰腺癌的发生风险提高。

 

    哪些因素影响哪些突变基因阳性的妇女会导致癌症,哪些因素不会导致癌症还没有准确的定论。BRCAI和BRCA2外显率的变异导致在携带者当中可能的癌症风险修饰因子的存在。激素和基因的影响都已通过审查。以口服避孕药为例,在非携带者当中被报道可以保护防止卵巢癌的发生别。在基因携带者当中研究显示对于乳腺癌和卵巢癌有不同的危险度,研究证明口服避孕药有抗卵巢癌的作用, 或者没有降低风险。然而,在临床中面对的两难选择是,有研究显示BRCAI基因携带者口服避孕药物可以显著增加乳腺癌的发病率。目前,没有建议将口服避孕药用于卵巢癌的预防,但用于短期避孕的使用并没有限制。

    在BRCAI和BRCA2基因携带者当中,也评估了内源性激素对乳腺癌和卵巢癌的作用。在BRCAI携带者的生育史研究中发现12岁以前来月经和生产少于3次的妇女乳腺癌的发生率增加。有趣的是在BRCAI突变基因携带者当中,卵巢癌发生率随着生产次数的增加而逐渐降低,相反,在BRCA2基因的携带者当中,随着经产次的增加,卵巢癌的发生率也增高。

    在表达外显性方面BRCAI和BRCA2基因的修饰基因也起到重要作用。比如说,在一项研究当中显示,BRCAI携带者拥有罕见的HRSAI串联重复序列多肽性的等位基因要比常见的HRSAI等位基因卵巢癌的发生风险高2倍。

    正在进一步研究基因与环境的关系以及基因与基因的关系。这些研究将为妇女提供更多的个性化风险因素评估成为可能。