BRCA基因的功能

文章来源：张发布日期：2022-03-17 点击次数：(611)次

BRCAI和BRCA2基因被认为协同或者各自参与DNA双链断裂的修复。DNA的断裂发生在电离辐射或者是DNA交联药物如顺铂等化学药物制剂的作用下。修复是通过同源重组发生的，通过这种同源重组方式,非损坏的DNA链被已经损害的单链DNA所侵害。双链断裂修复途径是复杂的，涉及除BRCAI和BRCA2基因以外的许多其他基因。

BRCA基因被认为是肿瘤抑制基因,因为一个继承的有害突变等位基因代表了“克努森的两击命中肿瘤假说"的一次攻击。

如果在一个细胞中第二个等位基因失去它的功能(由于损伤的积累),肿瘤就会因为细胞无法修复继发的异常而产生肿瘤。关于BRCAI和BRCA2基因导致乳腺和卵巢癌的易感性现在仍在研究当中。

鉴于BRCAI和BRCA2基因的作用，有趣的发现是拥有BRCA相关基因的卵巢癌要比散发性卵巢癌对以顺铂为基础的治疗效果好间。顺铂在细胞内水化后产生-种高活性物质。这种特殊的物质可以黏附于DNA上,导致在DNA双链结构中鸟嘌呤附近的细胞内交联。在其他细胞毒素影响中,顺铂诱导产生的合成物可以导致错配修复复合物，导致单链DNA崩解，最终导致细胞中毒和细胞死亡。

BRCAI和BRCA2的基因检测,对拥有这两个基因突变的高风险家族来说是很有益处的，这两个基因的检测对评估他们流行性(例:在特定人群当中突变基因的普遍性)和外显率(例:突变基因携带者发生癌症的可能性)方面是很必要的。虽然考虑到这两个基因与大部分家族卵巢癌发生有关间，但这两个基因的突变是很少见的。一个人群基因突变的发生率大约是在0.1%~0.76%( 1/1000~ 1/132)。但是在德系犹太人(东欧)后代当中,基因突变携带者大约有2.5%(1/40)。

BRCAI和BRCA2突变有较高的外显率。通过研究方法学发现11~14),拥有BRCAI和BRCA2突变基因的浸润性乳腺癌发生终生风险大约是在36%~-85%。最初的数据来自于高选择性的家庭，像那些有定位克隆基因的家庭。在这些家庭当中,乳腺癌的终身风险率大约超过80%。在BRCAI携带者当中,卵巢癌的终身风险大约在40%~>65%，而BRCA2携带者则有20%。稍后的研究在较小程度上应用了以病例为基础的调查和以人群为基础的数据。为了确定外显率所应用的以人群为基础的调查,通常是在被认为隐藏有较高基因突变特定的人群(比如德系犹太人)中实行，为的是获得更多的携带者。一个北欧犹太人的研究中显示乳腺癌的终身(70岁)危险度是56%，卵巢癌的终身危险度是16%,但是在BRCAI和BRCA2两个基因之间没有明显区别。通过比较而言,病例研究通常预测有较高的外显率，BRCA1和BRCA2突变基因通常导致乳腺癌的终身危险度分别为69%和74%，导致卵巢癌的终身危险度分别为54%和23%。

一项对以病例为基础的研究进行的meta分析显示，所有拥有BRCAI突变基因的病人乳腺癌发生的终身危险度为65%,卵巢癌发生的终身危险度是39%;相比之下拥有BRCA2基因导致.上述两种癌症发生的终身危险度分别为45%和11%14。一项最新的meta分析研究(同时包括中欧系犹太人和非中欧系犹太人)显示，BRCAI基因携带者乳腺癌发生的终身危险度为55%,而携带有BRCA2基因者乳腺癌发生的终身危险度为47%;BRCAI基因突变携带者卵巢癌的终身危险度为39%,而BRCA2基因携带者终身危险度为17%。

外显率的研究很多,主要有人口学的研究和其他相关危险因素的研究，比如口服避孕药的使用、分娩次数和卵巢切除术。基因特殊部位的突变也会使外显率不同。在分析BRCAI基因的癌症家族史中显示突变位点与乳腺和卵巢癌的相对危险性有相关。3'端的突变在乳腺癌中比卵巢癌中多见，这种突变是使C端终止;而5'端的突变与乳腺和卵巢混合癌发生有关,这种突变会删掉BRCA1翻译出蛋白中较大的一部分。BRCA2 基因中间区段的突变(所提及的“卵巢癌基因簇集区域”)相对于卵巢癌的风险来说，也被证明会降低乳腺癌相关发生风险。

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